CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA

Conoscenza e capacità di comprensione: lo studente acquisisce gli strumenti teorici e le strategie pratiche utilizzate per la scoperta o progettazione di nuovi principi attivi.

Capacità di applicare conoscenza e comprensione: lo studente comprenderà le tappe necessarie per l’elaborazione di nuove molecole a farmaci e applicherà le conoscenze acquisite in ambito professionale nel settore farmaceutico.

Analizzerà le principali classi di farmaci attivi nella terapia di patologie determinate da agenti infettivi e, per ciascuna di queste classi, per i composti più rappresentativi valuterà, le loro proprietà chimico-fisiche e biologiche. Inoltre, apprenderà l'approccio sintetico e le relazioni struttura-attività.

MODULO A (4 CFU): il corso prevede 28 ore di lezioni frontali in aula (primo semestre).

MODULO B (4 CFU): il corso prevede 28 ore di lezioni frontali in aula (secondo semestre).

Qualora l'insegnamento venisse impartito in modalità mista o a distanza potranno essere introdotte le necessarie variazioni rispetto a quanto dichiarato in precedenza, al fine di rispettare il programma previsto e riportato nel syllabus.

Superamento e/o una buona conoscenza dei seguenti corsi del 1° e 2° anno: Chimica Generale ed inorganica, Biologia animale e Biologia Vegetale, Biologia Molecolare, Anatomia umana , Chimica Generale ed Inorganica II, Chimica Organica I, Microbiologia e Biochimica.

La frequenza ai corsi per gli iscritti non fuori corso è obbligatoria. Per essere ammessi agli esami sono consentite assenze per non più del 30% delle ore complessive di lezione valutate in tutte le loro forme di espletamento. Gli studenti possono chiedere la dispensa totale o parziale dall’obbligo della frequenza delle lezioni teoriche per gravi e giustificati motivi di lavoro o di salute. La dispensa è deliberata dal Consiglio del corso di studio.

MODULO A – Lez. 28 ore; CFU 4

PARTE GENERALE

Unità 1

Introduzione, definizione di farmaco e classificazioni. Compiti della ricerca farmaceutica. Fonti di agenti farmaceutici. Progettazione di nuovi farmaci. Metodi di generazione del lead. Fasi di sviluppo di un nuovo farmaco. Metodologie CADD. Sviluppo di un farmaco a medicamento. Studi preclinici: elaborazione chimica, e. chimico-analitica, e. galenica, e. farmacodinamica, e. farmacocinetica, e. tossicologica, cancerogenicità e mutagenicità. Prove cliniche: regolamentazione, principi di Buona Pratica Clinica, OsSC, Comitati Etici, fasi. Correlazioni struttura-attività. Brevetto. Farmaci me-too, equivalenti, off-label. Innovazione terapeutica e requisiti. Scale-up. Medicinali Orfani. Stabilità. Associazioni di farmaci.

Unità 2

Momenti dell'azione di un farmaco:

- fase farmaceutica, vie di somministrazione e loro influenza sull’attività dei farmaci;

- fase farmacocinetica, assorbimento e vari meccanismi, coefficiente di ripartizione e logP, trasporto in circolo, distribuzione, metabolismo con reazioni di biotrasformazione della fase I (ossidazioni microsomiali e non, riduzioni, idrolisi) e della fase II (metilazioni, acetilazioni, coniugazioni), inibizione e induzione enzimatica, eliminazione, escrezione e sue vie. Pro-drugs e loro utilità. Doppi pro-drugs. Mutual pro-drugs. Combinazioni di due pro-drugs. Soft-drugs, loro utilità e analoghi soft. - fase farmacodinamica: interazione farmaco-sistema biologico e sue caratteristiche, tipi di legame e meccanismi d'azione dei farmaci. Curve dose-risposta graduali e quantali. Antagonismo e sue classificazioni.

Unità 3

Gruppi aptofori e farmacofori. Stereochimica ed attività biologica, isomeria configurazionale, i. conformazionale, stereoselettività e stereospecificità nell'interazione farmaco-recettore, indice eudismico. Proprietà strutturali: modificazioni molecolari, isosteria e bioisosteria classiche e non. Nomenclatura dei principi attivi, DC.IT, DCI, ruolo nel monitoraggio e nell’informazione scientifica. Farmacovigilanza. Classificazione ATC.

MODULO B – Lez. 28 ore; CFU 4

PARTE SISTEMATICA

Unità 4

FARMACI ANTIINFETTIVI: generalità, cenni storici. Curve di crescita di popolazioni batteriche, meccanismi e selettività d’azione. Antibiotico-resistenza.

CHEMlOTERAPICI ANTIBATTERICI: varie classificazioni e meccanismi d'azione.

Sulfamidici: cenni storici, classificazione, spettro, associazioni, meccanismo d'azione, sintesi dei derivati N-eterociclici, N-acilici e simili, acilaminici, relazioni struttura-attività.

- classici: sulfatiazolo.

- semiretard: sulfadiazina, sulfametossazolo + trimetoprim.

- retard: sulfadimetossina, sulfametopirazina (sulfalene).

- ad azione topica: sulfacetamide, sulfadiazina argentica, sulfametiltiazolo (sulfametotiazolo), ftalilsulfatiazolo, sulfasalazina.

Nitrofurani: cenni storici, attività, spettro, meccanismo d'azione, sintesi, relazioni struttura-attività. Nitrofurazone (nitrofural), nitrofurantoina, nifuratel.

Nitroimidazoli: cenni storici, spettro, meccanismo d'azione, sintesi. Metronidazolo.

Chinoloni: derivati ossichinolinici e naftiridinici, fluoro- e difluorochinoloni, sintesi, meccanismo d'azione, relazioni struttura-attività. - I generazione: acido nalidixico. - II generazione: acido pipemidico, cinoxacina. - III generazione: ofloxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, pefloxacina, levofloxacina, rufloxacina, moxifloxacina. - profarmaci: prulifloxacina - difluoroderivati: lomefloxacina

Oxazolidinoni: generalità. Linezolid.

Unità 5

CHEMIOTERAPICI ANTIMICOBATTERICI: generalità, terapia antitubercolare ed antileprotica, meccanismo d'azione, sintesi.

Diaminodifenilsolfoni: dapsone, acedapsone. Acidi carbossilici e derivati: acido p-aminosalicilico, isoniazide e associazioni, pirazinamide. Etilendiamine: etambutolo. Associazioni antitubercolari

ANTIBIOTICI ANTIMICOBATTERICI: cicloserina, rifamicina SV, rifampicina, rifabutina, streptomicina.

Unità 6

ANTIBIOTICI ANTIBATTERICI: cenni storici, metodi di produzione: fermentazione, sintesi, semisintesi.

ANTIBIOTICI CHE INIBISCONO LA BIOSINTESI DELLA PARETE CELLULARE

Betalattamine: strutture, nomenclatura, meccanismo d'azione, spettro, resistenza batterica. • penicilline: produzione della penicillina G, degradazione, acidolabilità, acidoresistenza, produzione del 6-APA, sintesi, relazioni struttura-attività. - p. ritardo: benzilpenicillina benzatinica. - p. penicillinasi-resistenti: oxacillina, cloxacillina, flucloxacillina. - p. a largo spettro: ampicillina, amoxicillina. - p. con migliorato assorbimento orale: bacampicillina. - p. antipseudomonas: carbenicillina, sulbenicillina, suncillina. - ureidopenicilline: piperacillina, azlocillina, mezlocillina. - Associazioni con inibitori enzimatici (acido clavulanico, sulbactam)

Unità 7

Cefalosporine: cenni storici, attività, produzione della cefalosporina C, ottenimento del 7-ACA, relazioni struttura-attività, classificazione, sintesi. - I generazione: c. parenterali, cefacetrile, cefalotina, cefapirina, cefaloridina; c. orali, cefalexina, cefacloro. - II generazione: cefamandolo, cefuroxima, cefamicine, cefamicina C, cefoxitina. - III generazione: cefotaxima. - IV generazione: cefepime. • 2-penem: caratteristiche strutturali. • carbapenem: caratteristiche strutturali, spettro, tienamicina, imipenem e associazione con inibitori enzimatici. • monobattami: caratteristiche, spettro, sintesi, aztreonam.

Unità 8

ANTIBIOTICI CHE INIBISCONO LA SINTESI PROTEICA Tetracicline: cenni storici, caratteristiche terapeutiche e strutturali, resistenze, relazioni struttura-attività, proprietà chimiche, stabilità, derivati di uso terapeutico, classificazione, sintesi. - I generazione: clortetraciclina, tetraciclina, ossitetraciclina (associazione); - II generazione: metaciclina, doxiciclina, minociclina, meclociclina; - profarmaci, limeciclina, rolitetraciclina (associazione). - glicilcicline, tigeciclina. Amfenicoli: caratteristiche terapeutiche e strutturali, spettro d’azione, relazioni struttura-attività, sintesi di cloramfenicolo e tiamfenicolo.

Unità 9

Macrolidi: caratteristiche terapeutiche e strutturali, classificazione, meccanismo d'azione, spettro, resistenza. Eritromicina e proprietà chimiche, claritromicina, fluritromicina, roxitromicina, azitromicina, troleandomicina, spiramicina, rokitamicina. Ketolidi, telitromicina. Antibiotici carboidratici: lincosamidi, lincomicina, relazioni struttura-attività, clindamicina. Aminoglicosidi: caratteristiche strutturali e terapeutiche, resistenza batterica, classificazione. Streptomicina, kanamicine, tobramicina, amikacina, sintesi, gentamicina, netilmicina.

ANTIBIOTICI CHE INIBISCONO LA BIOSINTESI DEGLI ACIDI NUCLEICI

Ansamicine: rifamicine, meccanismo e spettro d'azione, caratteristiche strutturali, relazioni struttura-attività, rifamicina SV, rifampicina e induzione enzimatica, rifabutina.

ANTIBIOTICI CHE MODIFICANO LA PERMEABILITÀ DELLA MEMBRANA CELLULARE

Polipeptidi: classificazione, meccanismo d'azione, bacitracina. Lipopeptidi: meccanismo d'azione, polimixine, colistina.

Unità 10

ANTIMICOTICI: generalità su funghi, micosi, terapia, classificazione. Antibiotici: griseofulvina, nistatina, amfotericina. Imidazoli: indicazioni terapeutiche, meccanismo d'azione e sintesi, clotrimazolo, miconazolo, econazolo, isoconazolo, chetoconazolo. Triazoli: terconazolo, fluconazolo.

Unità 11

ANTIVIRALI: generalità sui virus, ciclo riproduttivo, terapia antivirale, chemioterapici, meccanismi d'azione, spettro e sintesi. Aminoadamantani: amantadina, tromantadina. Antimetaboliti nucleosidici: pirimidinici, idoxuridina, citarabina, zidovudina, azolici, ribavirina, purinici, aciclovir, ganciclovir, penciclovir, famciclovir, valaciclovir, valganciclovir; oseltamivir, zanamivir.

NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI AL TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI DA HIV: inibitori del co-recettore, inibitori della fusione, inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), inibitori dell'integrasi, inibitori della proteasi.

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI DA HCV: Inibitori della proteasi NS3/4A, Inibitori della fosfoproteina NS5A, inibitori della polimerasi NS5B, associazioni terapeutiche.

Unità 12

ANTINEOPLASTICI: generalità sui tumori e loro classificazione, cancerogenesi, terapie. - chemioterapici ciclo cellulare non specifici: agenti alchilanti; cisplatino, carboplatino, oxaliplatino; procarbazina e dacarbazina; agenti intercalanti: doxorubicina, daunorubicina, dactinomicina; - chemioterapici ciclo cellulare specifici: antimetaboliti, alcaloidi della Vinca, bleomicina. - immunostimolanti - inibitori ormonali.

NUOVE STRATEGIE NELLA CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE: inibitori delle chinasi, delle istone deacetilasi, della farnesil transferasi.

1. Materiale Didattico fornito dal docente: http://studium.unict.it/dokeos/2019/
2. FOYE’S PRINCIPI DI CHIMICA FARMACEUTICA - VI ediz. italiana (2014) - Piccin.
3. GRAHM L. PATRICK - Chimica Farmaceutica – III ed. (2015) - EdiSES.
4. Wilson & Gisvold -Chimica Farmaceutica- I Ed. (2014) - Casa Editrice Ambrosiana
5. Gasco A. Gualtieri F. Chimica Farmaceutica- I Ed. (2015) - Casa Editrice Ambrosiana
6. G. GRECO - Farmacocinetica e Farmacodinamica su basi chimico-fisiche - (2007) – Loghìa
7. G. GRECO – Farmaci antibatterici - (2009) - Loghìa

Letture consigliate:

- BURGER’S - Medicinal Chemistry and Drug Discovery, vol I - Ed. M.E. Wolff - J. Wiley & Sons.

Esame orale.

La verifica dell’apprendimento potrà essere effettuata anche per via telematica, qualora le condizioni lo dovessero richiedere.

Farma-generale 1 Cognome …………………………………………………… Nome …………………………………………… data ……………………

L'assorbimento di un farmaco dal tratto gastrointestinale è governato da

(1) estensione della superficie interessata

(2) flusso sanguigno al sito di assorbimento

(3) stato fisico del farmaco

(4) concentrazione del farmaco

(5) tutti i fattori indicati

Quale delle indicazioni seguenti corrisponde maggiormente alla definizione di "pro-farmaco": un farmaco

(1) che viene somministrato al posto di un altro farmaco ad esso equivalente

(2) che ha effetti più duraturi nel tempo

(3) considerato un placebo

(4) che è trasformato metabolicamente prima di poter svolgere la sua azione

(5) che ha la stessa attività farmacologica di un altro farmaco

Quale delle indicazioni seguenti corrisponde maggiormente alla definizione di un farmaco "ritardo"? Un farmaco

(1) la cui azione inizia dopo un certo tempo dalla somministrazione

(2) che, indipendentemente dall'inizio dell'azione, ha effetti più prolungati (3) che ha una scarsa solubilità nei grassi

(4) che ha un'elevata solubilità in acqua

(5) che è trasformato metabolicamente prima di poter svolgere la sua azione