ANALISI CORRELATIVE STRUTTURA-ATTIVITA'

Le relazioni struttura-attività (SAR) sono fondamentali per molti aspetti della scoperta dei farmaci, che vanno dallo screening primario all'ottimizzazione del lead. La comprensione delle SAR per un insieme di molecole, consente di esplorare razionalmente lo spazio chimico, che, in assenza di "pannelli di segnalazione", è essenzialmente infinito. Lo sviluppo di una serie di molecole comporta l'ottimizzazione simultanea di più proprietà fisico-chimiche e biologiche . In questo scenario, i metodi in silico consentono una caratterizzazione rapida ed efficiente delle SAR. attraverso modelli che possono quindi essere utilizzati per prevedere l' attività di nuove molecole fornendo informazioni su modifiche strutturali utili. L 'uso improprio di queste tecniche può portare a risultati fuorvianti. I modelli SAR in quanto tali sono una rappresentazione ridotta o semplificata della realtà, piena di assunzioni e limitazioni.

Obiettivo di questo corso è quello di evidenziare il diverso tipo di metodi di modellazione SAR e, in particolare, il modo in cui possono supportare l' esplorazione dello spazio chimico per chiarire e ottimizzare le relazioni struttura-attività supportando la scoperta di farmaci. Questi metodi possono in generale essere divisi in due gruppi: quelli basati su metodi statistici o di data mining (ad es. Modelli di regressione) e quelli basati su approcci fisici (ad es. Modelli farmacoforici). È importante rendersi conto come la scelta della tecnica di modellazione molecolare possa influenzare in che misura e in quanti dettagli una SAR possa essere esplorata. Gli approcci 3D d'altra parte sono generalmente più esplicitamente informativi, nel senso che si può capire direttamente la natura delle interazioni ligando-recettore che stanno alla base di una SAR osservata. Alcuni approcci 3D quali il docking sono più "espliciti" .

Il corso presenterà strategie per una più rapida ed efficace identificazione di potenziali candidati-farmaci . Sarà preso in esame lo sviluppo del farmaco dalla identificazione del target alla “selezione e validazione Hit-Lead” .

Contenuti del corso e metodo di insegnamento

Obiettivi principali

Introdurre gli studenti alle tecniche di modellistica molecolare ponendo l’ accento fornendo le informazioni per raggiungere una comprensione di base dei metodi computazionali disponibili e delle loro basi teoriche ma soprattutto per una scelta appropriata, critica quindi quanto più possibile funzionale al "sistema" in esame .

Conoscenza e comprensione

Avere comprensione del background teorico e dell’ applicazione della modellizzazione molecolare in chimica farmaceutica; capire le origini delle interazioni intermolecolari, come modellarle e come correlarle a dati sperimentali; valutare i vantaggi e gli svantaggi (abilità critica) di differenti metodologie di modellistica molecolare.

Principali risultati dell’ apprendimento

1. Abilità ad utilizzare approcci computazionali nella progettazione e sviluppo di nuove molecole farmacologicamente attive; b) Abilità ad analizzare un problema e selezionare un adatto metodo computazionale per studiarlo; (c) Abilità cognitive: la sfida chiave per questo corso è la capacità per gli studenti di pianificare e sviluppare uno studio di modellistica molecolare . Gli studenti inoltre saranno in grado di interpretare l’ analisi statistica ed i risultati nonchè le relazioni con gli esperimenti di laboratorio; d)abilità professionali specifiche: capacità ad utilizzare la modellistica molecolare per risolvere specifici problemi e per valuare criticamente dati ed articoli.

Lezioni Frontali

Chimica Organica I ; Biochimica

E' consigliata la frequenza alle lezioni ed ai seminari.

• Processo dell’ azione dei farmaci. Farmacodinamica: target molecolari; interazione tra molecole bioattive e targets farmacologici; Farmacocinetica: assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione.
• Introduzione ai principi di base delle interazioni proteina-ligando(-proteina).
• Progettazione razionale del farmaco ed introduzione ai metodi computazionali.
• Chemoinformatica
• Analisi conformazionale: metodi per l’ ottimizzazione della geometria e la minimizzazione dell’ energia. Metodi quanto-meccanici e meccanica molecolare (Force-Field)..
• Banche dati cristallografiche commerciali (Cambridge Structural Database: CSD) e non-profit (Protein Brookaven Databank: PDB).
• Metodi Structure Based : analisi del sito di binding, docking, funzioni di scoring e screening virtuale.
• Applicazione delle tecniche di docking alla predizione di interazioni farmaco-target.
• Metodi MIF (Molecular Interaction Fields) : GRID, CoMFA.
• Approcci Ligand-Based : QSAR (QSPR) “traditionali” (2D), 3D-QSAR (CoMFA) .
• Database(Banche dati) chimici e di farmaci.
• Calcoli e “filtering” (selezione) delle proprieta delle molecole.
• Similarità molecolari.
• Predizioni ADME (Administration-Distribution-Metabolism-Excretion) e di tossicità di molecole bioattive .
• Bioinformatica strutturale nello sviluppo del Farmaco (Modelli di omologia).
• Dinamica Molecolare.

1. LIBRI DI TESTO ED ALTRE RISORSE

Considerati i rapidi avanzamenti nel campo della modellistica molecolare, non è stato possibile identificare un singolo testo primario che copra adeguatamente il contenuto di questo corso. Di conseguenza, il docente fornirà agli studenti risorse addizionali per integrare il materiale (appunti) della lezione. Queste risorse potranno avere”forma” di libro, articoli di riviste (se disponibile il link elettronico a dette risorse sarà reso disponibile) o essere “web based”.

Appunti delle lezioni; Dispensa di Chemiometria; Articoli forniti dal docente.

Esame orale

1. Dinamica Molecolare
2. Algoritmi genetici: operatori genetici e significato
3. Metodi di selezione dei descrittori e scaling
4. Docking: Flessibilità delle proteine
5. Farmacofori statici e dinamici
6. Principio di Ergodicità
7. Indice di Tanimoto
8. Funzioni di Scoring
9. Approcci MIF
10. 2D-QSAR/3D QSAR
11. Metodi MIF.
12. Descrittori
13. Multiple Protein Structure (MPS) ed applicazioni.
14. Metodi Chemiometrici